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新加坡生科院等应用谱系示踪才能揭穿心脏c-Ki

发布时间:2019-11-28 04:43编辑:环球彩票登录网址浏览(183)

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    与心肌细胞增殖相关的信号通路

    c-Kit CreER标记极少量的心肌细胞和部分内皮细胞(红色为RFP,蓝色为心肌细胞,绿色为内皮细胞)

    上图显示对照与心肌损伤后修复心肌组织中p53阳性细胞的分布。心肌损伤模型:Resected, 心尖切除模型; LCAL, 心脏左前降支结扎模型。

    周斌的这一特邀专评点评了上述三篇文章,系统总结了上述研究成果及其相互之间的联系,并提出了新的问题和展望。

    12月4日,Cell Research在线发表了中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所心脏发育与再生实验室的研究论文:Genetic lineage tracing identifies in situ Kit-expressing cardiomyocytes。该研究利用谱系示踪技术揭示心脏c-Kit 干细胞在心脏生理稳态和损伤修复再生中主要形成冠状动脉内皮细胞,很少贡献心肌细胞,这为心脏干细胞及再生研究提供了理论基础和新的思路。

    新生小鼠的心肌细胞在出生后一周之内具有旺盛的增殖能力,可以进行心肌修复和再生,但其中尚有许多问题需要解决。南京大学模式动物研究所杨中州教授及刘耕教授实验室进行合作研究,建立了一个新颖的可以跟踪增殖心肌细胞的谱系示踪系统,动态跟踪出生后心脏发育过程中的心肌细胞增殖,发现克隆样的扩增特征,具有长时(long term)维持效应,在成年小鼠心脏中得以维持。利用这种遗传谱系示踪系统,他们对新生小鼠心肌再生和修复过程进行了细致的研究,发现p53阳性心肌细胞谱系是心肌再生与修复的主要细胞来源。这些研究结果发表在Development杂志上(

    7月14日,中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员周斌受邀在国际学术期刊《细胞研究》(Cell Research)发表了题为Cardiomyocyte proliferation: remove brakes and push accelerators 的评论文章,点评了近期同时发表于Nature上的题为The extracellular matrix protein Agrin promotes heart regeneration in miceDystrophin glycoprotein complex sequesters Yap to inhibit cardiomyocyte proliferation 的两篇文章,以及发表于Cell Research上的题为Live cell screening platform identifies PPARδ as a regulator of cardiomyocyte proliferation and cardiac repair 的文章。上述三篇文章均为关于促进心脏再生的机制研究。

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    心脏疾病在我国人群中呈现不断增长的发生率,发病年龄趋向年轻化。在这些心脏疾病中,心肌损伤及病变往往导致心肌细胞死亡,引起心脏功能下降,严重时导致心脏衰竭。因此,研究心肌细胞损伤后修复与再生具有重要的社会意义和临床应用前景。

    心肌梗死是世界上的首要致死疾病,目前,全球约有4000万患者由于心肌细胞死亡后纤维化组织替代而导致心脏衰竭。目前,心血管领域内主要通过两种方法来试图促进心脏再生。第一种方法是在心脏损伤后通过激活体内的心脏干细胞分化成为新的心肌细胞来促进心脏再生,然而,最近几个独立实验室对c-kit 心脏干细胞在体内的真实性提出质疑,引起了心血管干细胞再生医学领域的一系列争议。第二种方法侧重于在损伤后激活体内心肌细胞的增殖来修复损伤后的心脏。一般认为哺乳动物的心脏是终末分化器官,没有明显的心肌细胞增殖。但最近有研究报道,尽管心肌细胞的分裂能力非常低,每年仍然保有一定的更新速率,大约在0.3-1%的范围内。然而,这种极低的细胞更新速率显然无法产生足够的心肌细胞来修复损伤的心脏,基本没有临床治疗意义。事实上,低等脊椎动物如斑马鱼的成体心脏在心尖切除后可以再生,新生小鼠的心脏在出生后第一天切除心尖后,也具有再生能力,不过到了出生后第7天,这种再生能力就消失了。在上述这些再生模型中,新的心肌细胞主要通过原来已经存在的心肌细胞的增殖而来。基于这些研究,科学家们开始将目光更多的关注在不同阶段调控心肌细胞增殖的分子机制方面,试图找出导致不同心肌细胞增殖能力差异的关键因子,以及限制心肌细胞进入细胞周期的主要障碍。

    心脏相关疾病是世界上发病率和死亡率较高的疾病之一。虽然目前的治疗策略在一定程度上改善了疾病的症状并延长病人寿命,但都没有从根本上解决心肌组织损失的问题。因此,干细胞/祖细胞疗法已经成为心脏修复和再生的重要方法。在这些方法中,c-Kit 细胞更是集治疗潜力与争议性于一身,成为目前心脏干细胞研究领域的热点问题之一。近几年关于c-Kit 细胞的研究仍存在很大争论,Ellison等利用表达c-KitCre的慢病毒感染Rosa-YFP报告基因小鼠,从而对c-Kit 细胞进行谱系示踪,发现心脏损伤后8%的心肌细胞来源于c-Kit 心肌干细胞,认为c-Kit 细胞具有在体内分化成心肌细胞的能力。而van Berlo等采用c-Kit MerCreMer和c-Kit Cre小鼠示踪c-Kit 细胞,发现c-Kit 细胞无论是在心脏发育还是出生后心脏损伤和衰老过程中都很少贡献心肌细胞。因此,关于c-Kit 细胞是否为心脏干细胞、能否用于心脏再生治疗,以及其来源和在组织生理平衡和损伤修复中的功能都亟需进一步的研究和探索。

    p53启动子在细胞进入细胞周期后被激活,这不同于细胞应激(cellular stress)过程中p53蛋白的高水平积累。他们建立的跟踪心肌细胞增殖的谱系示踪系统是基于p53启动子活性来实现的。

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    (模式动物研究所 科学技术处)

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    该课题主要由上海生科院营养所博士生刘巧珍、杨睿在研究员周斌的指导下完成。该工作得到了合作者香港中文大学教授吕爱兰、阜外医院教授胡盛寿、复旦大学教授颜彦、浙江大学教授张力、上海交通大学教授乔增勇及阿斯利康公司Qing-Dong Wang的大力帮助,获科技部“973”项目、国家自然科学基金等支持。

    周斌研究组长期致力于心脏发育与再生的研究,系统研究了心脏及血管发育与再生的机制,推动了心血管再生领域的研究进展。

    上海生科院营养所周斌研究组采用新构建的c-Kit CreER小鼠与Rosa-RFP报告基因小鼠结合对c-Kit 细胞进行遗传谱系示踪,研究c-Kit 细胞在成体心脏中的分布以及是否参与心脏的修复和再生。结果发现不论是在心脏的生理稳态还是心脏梗死后,c-Kit 细胞都极少贡献心肌细胞,大部分的c-Kit 细胞都是血管内皮细胞,这与vanBerlo等的研究结果相一致。进一步的分析发现,损伤前后c-Kit CreER标记的心肌细胞比例没有明显的差异,心梗并没有促进c-Kit 细胞转分化为心肌细胞,由此推测c-Kit 细胞并不是心肌干细胞,极少被c-KitCreER标记的心肌细胞可能是之前表达c-Kit的心肌细胞。为了验证这一假设,研究人员采用即时谱系示踪的方法,24-48小时诱导c-Kit CreER;Rosa-RFP后发现存在RFP 的心肌细胞,c-KitGFP小鼠的部分心肌细胞表达GFP也证明了这一假设。为了更进一步证明心肌细胞里存在KIT蛋白的表达,研究人员分离了小鼠的心肌细胞并染色,发现有极少量的心肌细胞正在表达KIT。研究得出c-Kit 细胞并不是心肌细胞,被c-Kit CreER谱系示踪到的心肌细胞是自身表达c-Kit的心肌细胞,解释了极少部分心肌细胞被c-KitCreER标记追踪的原因。该工作证明了c-Kit 细胞在心脏生理稳态和损伤修复中主要贡献的是冠状动脉内皮细胞,而不是心肌细胞。

    近期,来自以色列魏兹曼科学研究所Eldad Tzahor实验室和来自德克萨斯心脏研究所的James Martin实验室同期在Nature杂志发表了有关促进心肌细胞增殖机制的研究成果,发现细胞外基质以及Yap信号通路及其二者之间的相互作用在促心肌细胞增殖方面具有重要的作用。几乎在同时,来自德国马普研究所Felix Engel实验室发表在Cell Research上一篇文章,报道PPARδ/PDK1/Akt信号通路在促进心肌细胞增殖方面具有重要的作用。

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    关键词: 南京大学 上海 受邀 中州